糖醛酸途径(glucuronate pathway)是糖代谢的一个支路,通量很幼。但其心理功能也是机体不可或缺的。一方面,其产物UDP-葡萄糖醛酸具有解毒作用,还可用于粘众糖相符成。另一方面,糖醛酸途径也与众个代谢途径相连,是糖代谢网络的主要构成片面。

糖醛酸途径的第一阶段是6-磷酸葡萄糖异构,生成1-磷酸葡萄糖,再与UTP逆答,生成UDP-葡萄糖。催化的酶是磷酸葡萄糖变位酶(PGM)和UDP-葡萄糖焦磷酸化酶(UGP)。

UDP-葡萄糖是糖代谢的一个主要分支点,可用于相符成UDP-葡萄糖醛酸、UDP-半乳糖,同时也是众糖相符成的入口。岂论是糖原相符成,照样糖脂、糖蛋白上的糖链相符成,葡萄糖构件都是以UDP-葡萄糖的活化式样挑供的。

UDP-葡萄糖经UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)催化,生成UDP-葡萄糖醛酸。这个逆答包括两个不息的氧化步骤,将葡萄糖的首先羟甲基氧化成羧基,同时生成两个NADH。

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UDP-葡萄糖醛酸

UDP-葡萄糖醛酸可用于解毒或相符成粘众糖,如肝素、透明质酸、硫酸柔骨素等。与UDP-葡萄糖相通,UDP基团相等于葡萄糖醛酸的活化载体。倘若将UDP水解下来,生成游离的葡萄糖醛酸,就要进入其它支路,例如相符成维生素C或进入PPP。

葡萄糖醛酸经还原、脱水,形成L-古洛糖酸内酯,再经L-古洛糖酸内酯氧化酶(GLO)氧化成抗坏血酸(维生素C)。灵长类动物、豚鼠、印度果蝙蝠等由于匮乏GLO而不克相符成抗坏血酸,于是必要从食物中吸收。其它哺乳类动物,如狮子老虎等都能够本身相符成,于是不吃水果也不会得坏血病。

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糖醛酸途径,引自FEBS J. 2007 Jan;274(1):1-22.

欧宝品牌 255);">葡萄糖醛酸还能够经古洛糖酸-L-木酮糖-木糖醇转折为D-木酮糖,磷酸化后进入PPP,从而返回主流糖代谢过程。

糖醛酸途径主要在肝脏和红细胞进走。它包含了肝脏糖代谢的两个主要节点:6-磷酸葡萄糖和UDP-葡萄糖。前者与PPP和EMP(糖酵解)、己糖胺途径相连,后者是相符成糖原等众糖类物质的必经之路。

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肝脏糖代谢网络,引自Biosci Rep. 2016 Nov 29;36(6).

UDP-葡萄糖醛酸是肝脏用来解毒的主要物质,它能够与很众脂溶性物质逆答(葡萄糖醛酸化),增补它们的消融度,从而将其排出体表。很众药物的代谢都倚赖这个途径,人体内源的类固醇、甲状腺激素、血红素降解生成的胆红素等物质的排出也都这样。

这个过程属于生物转化(biotransformation)的一片面。生物转化是指生物体经由过程一系列酶促逆答,将非营养物质转折为无害或易于排出体表的物质。生物转化分为两个阶段,第一阶段是功能性逆答,包括氧化、还原、水解等;第二阶段是结相符逆答,倘若某物质的第一阶段产物极性较幼而难以排出,就必要与强极性物质结相符来增补消融度。葡萄糖醛酸化是最主要的结相符逆答。

这个逆答由内质网膜上的UDP-葡萄糖醛酸迁移酶(UGT)催化,葡萄糖醛酸的半缩醛羟基能够与众栽含有羟基、羧基、氨基、巯基等官能团的物质结相符,生成酯类或糖苷,从胆汁和尿液中排出体表。

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内质网葡萄糖醛酸化编制,引自Pharmaceutics. 2017 Aug 30;9(3).

人类UGT超家族分为四个主要家族:UGT1、2、3和8,其中UGT1和2家族对于葡萄糖醛酸化逆答最主要。UGT1家族的很众突变与药物代谢有关,频繁导致毒性逆答。于是在药物设计和临床用药时必要添以考虑,如某些众态性位点在迥异人群的分布对药物代谢的影响,以及响答的剂型和药物组相符等。

伊立替康(Irinotecan)是DNA拓扑异构酶I的按捺剂,用于治疗迁移性结直肠癌。伊立替康是一栽前药,必要经由过程羧基酯酶代谢为活性式样SN-38,其抗肿瘤活性高100倍。SN-38随后能够经由过程经由UGT葡萄糖醛酸化灭活。据报道,在行使伊立替康治疗的患者中,有不到36%的患者具有主要的毒性,UGT的一栽众态(UGT1A1 * 28)与毒性呈剂量倚赖性(Exp Ther Med. 2018 Jul;16(1):3-11.)。

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